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邱林点评__医脉通
日期:2019-08-11 来源:本站原创 浏览次数:

  群,这两个群体在分子学上不同,它们虽与正常祖细胞群密切相关,但不同于正常造血干细胞(

  进一步的分析还显示,AML的两种LSC群体在分子学上不同。并且,研究者还通过ANOVA方法对2626个基因序列进行分析发现,AML的LSC群与正常祖细胞群密切相关,但与正常HSC群不同。此外,研究者通过采用克隆法及有限稀释培养法进行分析发现,正常CD38-CD45RA+细胞群含粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞但不具有巨核细胞-红系(MK-E)潜能。正常CD38-CD45RA+细胞最类似于鼠LMPP,但不同于近期被鉴定出的人巨噬细胞淋巴样祖细胞(MLP)。

  点评:LSC是白血病的“罪魁祸首”,因此研究LSC的生物学特性无疑对白血病的治疗尤为重要。大量研究表明,白血病患者体内的LSC是极微量的细胞群,约占所有白血病细胞的0.1%~1%。这些细胞具有正常HSC的特点,如具有自我更新能力,对化疗药物不敏感,有一些与正常HSC相同的表型(CD34+、CD38-、HLA2DR-、CD71-等),但又与HSC不完全相同,如细胞分化受阻,达到无限增殖,缺乏HSC表面的CD117、CD90和CD116及表达HSC所没有的CD123。在这项研究中,Vyas等英国学者分离出两种LSCCD34+CD38-CD90-CD45RA+(CD38-CD45RA+)和CD34+CD38+CD110-CD45RA+(GMP样),并通过流式细胞学和基因芯片的方法对成百上千个基因进行分析,确定了这两种LSC之间及其与HSC的不同,从而证明LSC并不是均一的,其来源可能比我们想象的还要复杂。从该研究我们还可以看出,目前的研究手段已经有了非常大的进步,期待未来研究者对这两种不同LSC功能的进一步解析。-----哈尔滨血液病肿瘤研究所邱林

  美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的一项研究证实了TET2突变对正常核型的AML(CN-AML)这一成人AML最大细胞遗传学亚组的作用:TET2突变可致欧洲白血病网络(ELN)分类为低危的CN-AML的有效率降低,患者预后更差。

  研究共纳入427例18~83岁已接受一线治疗的原发CN-AML患者。结果发现,在104例患者中至少有1个TET2序列改变。与野生型患者相比,TET2突变型患者的年龄更大,白细胞计数更大,IDH1、IDH2突变频率更低。通过对ELN低危[CEBPA突变和(或)NPM1突变但无FLT3内部串联重复,199例]或中危-Ⅰ(其他,219例)CN-AML患者进行评估发现,TET2突变更多出现于低危患者。在低危患者中,与野生型患者相比,TET2突变者的无事件生存期、无病生存(DFS)期、总生存(OS)期更短,完全缓解(CR)率更低。而在中危-Ⅰ患者中,TET2突变型、野生型患者在DFS、OS、CR上并无显著差异。

  此外,研究仅在低危患者中检出了TET2突变相关基因表达标记,而且低、中危患者有不同的TET2突变相关微小RNA(miRNA)表达:低危患者中上调miRNA是miRNA-148a和miRNA-24;而中危患者中的上调miRNA是miRNA-204。

  点评:对AML发病机制的研究表明,细胞、分子遗传学改变是AML发病的主要原因,大约55%的AML存在细胞遗传学异常。针对单核苷酸多态性(SNP)、基因芯片等的研究已证实,45%的CN-AML存在复杂的分子遗传学改变,如混合谱系白血病基因部分串联重复(MLL-PTD)www.678404.com!CEBPA突变、NPM1突变、WT1突变、FLT3内部串联重复及BAACL、ERG、MN1等基因的高表达等。因此,2008年WHO已开始根据细胞遗传学和分子遗传学的改变对AML进行分类。TET2类似肿瘤抑癌基因其具体功能尚不清楚。约15%的髓系血液病如AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者的干细胞都有TET2的突变和缺失,说明TET2的功能改变与髓系血液病的发生和发展有密切关系。因此,该研究除了TET2功能外,还探讨了TET2与其他基因改变的关系及其对AML患者预后的影响等非常重要的课题,主要包括TET2突变与miRNA的关系及其与CN-AML患者预后的关系以及TET2突变型CN-AML患者的其他一些特点。这些结果对于我们今后开展TET2临床检测以指导临床治疗及患者预后的判定都具有非常大的参考价值。------哈尔滨血液病肿瘤研究所邱林

  欧洲成人ALL工作组(EWALL)的一项研究发现,达沙替尼联合小剂量化疗对老年费城染色体阳性(Ph+)ALL患者高度有效,可显著改善CR率和患者的无复发生存(RFS),诊断时细胞遗传学结果是RFS的有力预测因素。

  研究自2007年8月至2010年5月共纳入71例中位年龄为69.1岁(58~83岁)的患者。研究者采用地塞米松(10 mg/m2,d-7~-3)进行预处理后,应用长春新碱(1 mg)+地塞米松(40 mg,70岁以上者20 mg)进行诱导治疗,期间给予达沙替尼(140 mg,每天1次)治疗,每周重复1次,共4周。在巩固治疗阶段,第1、3、5个疗程采用甲氨蝶呤(1000 mg/m2,d1,70岁以上者500 mg/m2)+左旋门冬酰胺酶(10000 UI/m2,d2,70岁以上者5000 UI/m2)序贯达沙替尼(100 mg/d)治疗,而第2、4、6个疗程采用阿糖胞苷(1000 mg/m2/12h,d1、d3、d5,70岁以上者500 mg/m2)序贯达沙替尼(100 mg/d)治疗。维持治疗阶段则采用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤每隔1个月给药1次,地塞米松/长春新碱每2个月给药1次,并选择性给予达沙替尼治疗,共持续24个月以上。

  中位随访16.3个月的结果显示,诱导治疗后CR率为90%,CR时BCR-ABL/ABL0.1%者占55.7%。诱导治疗期间的严重不良事件(SAE)包括感染、转氨酶升高、出血、肿瘤溶解综合征所致肾衰竭和心血管事件。巩固及维持治疗期间最常见SAE是感染。19例患者在中位缓解19.2周后发生复发,其中13例患者存在BCR-ABL的TK区域突变。中位RFS期和OS期分别是22.1、27.1个月。诊断时细胞遗传学结果可作为RFS的预测因素:有孤立Ph染色体者的RFS优于其他细胞遗传学异常者(未达到对19.2个月,P=0.03);若诱导治疗后及巩固治疗期间的BCR-ABL/ABL0.1%,则RFS期更长(未达到对5.1个月,P=0.006)。

  点评:化疗对儿童ALL已经取得了非常好的疗效,5年OS率已达到80%以上,但对成人ALL的疗效尚不能令人满意,患者的5年OS率只有39%,50岁以上患者仅为15%。其中,BCR-ABL阳性ALL患者的预后不佳,即使接受伊马替尼治疗,成人患者的5年OS率也只有30%。达沙替尼治疗慢性髓性白血病(CML)已经取得了比伊马替尼更为理想的疗效。在本研究中,欧洲学者报告的达沙替尼联合小剂量化疗治疗Ph+ALL,CR率达到90%,患者RFS期达到22.5个月,疗效令人鼓舞。我们期待长期随访结果,也期待国内学者也能开展同类研究。------哈尔滨血液病肿瘤研究所邱林